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薬理実験についてお尋ねします。(最適なカテゴリではないかもしれませんが、いち...

kzt********さん

2009/2/1320:08:51

薬理実験についてお尋ねします。(最適なカテゴリではないかもしれませんが、いちおうこちらに投稿させて頂きます)

ある小動物モデルを用いたin vivo評価系の構築を目的に、種々の既存試薬の薬効評価実験を行っています。
(予め関連文献を精査した上で用量・投与経路を設定し、既報と同様の薬効が実際に得られるか否かを検討しています。)

検討している試薬の中には、in vivoでの報告が全くなく、in vitro系でのみ用いられている物もあります。そういった試薬に関しては、今のところ

① 既報(in vitro)において活性の発現が認められている最大濃度を体内暴露量と仮定する。
② 小動物の全血液を溶媒として考える。(ex.ラット;64 mL/kg)
③ ①および②から、概算ではあるが投与量(mg/kg)を算出できる。
④ 試薬の物性を鑑みて、投与経路を設定。→ IVなら1mL/kg、IPおよびPOなら5mL/kgなど
⑤ ③および④から、投与用量(mg/mL)が割り出せる。
⑥ 試薬の調製

の手順に従い、ワンショットによるボーラス投与を行っています。

そこで質問ですが、in vitro系でのみ用いられている試薬を動物実験に用いる際、投与量の設定で上記の方法以外に何かいい方法をご存知の方がおられましたら教えて下さい。

よろしくお願いします。

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kat********さん

編集あり2009/2/1520:24:04

作用部位が分かりませんが・・・とりあえずはPKを見るのが最初でしょう。
1.PKプロファイルを見る
2.タンパク結合を見る
3.1、2の情報とvitro、cell-freeの阻害活性と比較する

質問文を見ると質問者様は製薬企業ではなく大学等の研究施設で実験をしているように感じられます。そのような状況ではPKを見るというのは現実的ではないかもしれません。しかしPKと薬効(PD)が揃って考察可能なワンセットのデータとなります。
PKを見れない場合は…どうしましょう。。。とりあえず系の作製段階で既報が無い場合は用量をフルのが基本でしょうかね。用量反応性がある「薬効」作用であることを確認する。既にある系で手持ち化合物を評価するには1doseでも良いかもしれませんが、系の作製で用量をふらないというのはちょっとデータ不足、情報不足の感があります。

また①の方法は非常に危険です。「既報中の活性」とのことですが、バラバラの研究施設から出ている既知活性はほとんど参考になりません。vitroであってもcellfreeであっても系が異なると活性(IC50)は変わります。10倍くらい普通に変わります。

他に気付くのは、「関連文献を精査した上で用量・投与経路を設定し、既報と同様の薬効が実際に得られるか否かを検討しています」という部分についてです。これは質問の本筋の「vivoで既報が無い化合物」とは別の「vivoで既報がある化合物」についてだと理解しています。こういった化合物を評価するときは薬理作用(薬効用量とか最大反応量とか)が既報と違ってもびびらないことが重要です。私の経験では飼育部屋が違うだけで薬効が異なる場合もありました(こういうこともあるからいくつもポジコンで確認するわけだが)。「自分の施設の自分の系ではこの結果である」ということを自信を持って言えることが重要です。この点も含め、用量をふるというのは非常に重要です。

答えをまとめるとPKをみる、用量をふる予備試験を行って用量を決定するの2つですかね。

質問した人からのコメント

2009/2/20 17:06:28

成功 ご回答に感謝します。私は製薬メーカーで研究しております(笑)。もちろん、既報の用量についてはあくまで参考程度なので、ご指摘にもあるとおり複数のdoseで用量依存性の反応を検討しています。また、現時点ではpreliminaryな検討なので、ある程度コンセンサスが得られない限りはPKの確認まではできないでしょうね。

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